引言
萬物有靈，各自高貴。隨著社會(huì)的進(jìn)步，動(dòng)物保護(hù)日益受到重視。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為人類科學(xué)研究的替難者和貢獻(xiàn)者，其福利和保護(hù)尤其受到人們關(guān)注。各國(guó)法律也在不斷強(qiáng)化對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的保護(hù)和倫理要求。本文將結(jié)合目前全世界動(dòng)物試驗(yàn)的監(jiān)管趨勢(shì)，就中國(guó)藥監(jiān)部門對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的立法和實(shí)踐情況進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧、總結(jié)和展望。
1. 動(dòng)物試驗(yàn)的概念及其作用
動(dòng)物試驗(yàn)廣泛應(yīng)用于藥品、醫(yī)療器械和化妝品的研發(fā)過程中。動(dòng)物試驗(yàn)通常是指為了獲得有關(guān)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等方面的新知識(shí)或解決具體問題而使用動(dòng)物進(jìn)行的科學(xué)試驗(yàn)活動(dòng)。由于試驗(yàn)產(chǎn)品應(yīng)用于人體可能出現(xiàn)難以預(yù)見的復(fù)雜反應(yīng)，以人體本身作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象風(fēng)險(xiǎn)巨大，受到嚴(yán)格限制。相對(duì)而言，鼠兔犬猴等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在遺傳組成、器官和系統(tǒng)構(gòu)成上與人類同源或類似，借助于動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行間接/模擬研究，通過觀察動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，可以評(píng)估和預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品和技術(shù)應(yīng)用于人體的風(fēng)險(xiǎn)和后果，相對(duì)于人體試驗(yàn)是一個(gè)成本更低、風(fēng)險(xiǎn)更小的選擇。
2. 全世界動(dòng)物試驗(yàn)的發(fā)展趨勢(shì)
隨著動(dòng)物保護(hù)思潮的發(fā)展以及科技的革新，各國(guó)都在努力探索減少和替代動(dòng)物試驗(yàn)的途徑。對(duì)于不得不開展的動(dòng)物試驗(yàn)，動(dòng)物福利3R原則也逐步成為國(guó)際共識(shí)。3R原則，即實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的替代（Replacement）、減少（Reduction）和優(yōu)化（Refinement）（“3R原則”）。“替代”指使用低等級(jí)動(dòng)物代替高等級(jí)動(dòng)物，或不使用動(dòng)物而采用其他方法達(dá)到與動(dòng)物試驗(yàn)相同的目的；“減少”指為獲得特定數(shù)量及準(zhǔn)確的信息，盡量減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用數(shù)量；而“優(yōu)化”則是指對(duì)必須使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，應(yīng)盡量減低非人道方法的使用頻率或危害程度。
上述趨勢(shì)在化妝品行業(yè)體現(xiàn)得尤為明顯。近年來，越來越多的國(guó)家和地區(qū)、以及行業(yè)協(xié)會(huì)、企業(yè)逐步禁止化妝品動(dòng)物試驗(yàn)。目前全球已經(jīng)有超過40個(gè)國(guó)家和地區(qū)（包括英國(guó)、美國(guó)、歐盟、澳大利亞等）的立法禁止化妝品動(dòng)物試驗(yàn)。與此同時(shí)，越來越多的國(guó)際知名美妝品牌（如寶潔、雅詩蘭黛）也紛紛表態(tài)禁止化妝品動(dòng)物試驗(yàn)或者加入反對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)相關(guān)運(yùn)動(dòng)。就醫(yī)療器械行業(yè)而言，采用動(dòng)物試驗(yàn)替代方法來評(píng)價(jià)健康相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全逐漸成為趨勢(shì)，例如歐盟、美國(guó)和其他部分發(fā)達(dá)國(guó)家已將替代方法納入法規(guī)管理范圍。在藥物研發(fā)領(lǐng)域，美國(guó)已于近期一項(xiàng)法案《FDA Modernization Act 2.0》不強(qiáng)制要求藥物動(dòng)物試驗(yàn)，但大部分國(guó)家的臨床前藥物研發(fā)中仍普遍采用動(dòng)物試驗(yàn)，改革進(jìn)程較化妝品行業(yè)以及醫(yī)療器械行業(yè)而言比較緩慢。
3. 中國(guó)化妝品監(jiān)管中對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的要求
2013年12月之前，我國(guó)的化妝品（無論進(jìn)口還是國(guó)產(chǎn)，也無論普通化妝品還是特殊化妝品）的注冊(cè)上市均需要提交毒理學(xué)試驗(yàn)報(bào)告。毒理學(xué)試驗(yàn)包含多個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目，其中絕大部分試驗(yàn)項(xiàng)目（如經(jīng)口毒性試驗(yàn)、經(jīng)皮毒性試驗(yàn)、皮膚和眼性/腐蝕性試驗(yàn)等）的試驗(yàn)報(bào)告都需要通過開展動(dòng)物試驗(yàn)而取得1。
2013年12月，國(guó)家藥監(jiān)局頒布了《關(guān)于調(diào)整化妝品注冊(cè)備案管理有關(guān)事宜的通告》，對(duì)“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果能夠充分確認(rèn)產(chǎn)品安全性”的國(guó)產(chǎn)非特殊化妝品2不再強(qiáng)制要求動(dòng)物試驗(yàn)，開創(chuàng)了我國(guó)化妝品有條件豁免動(dòng)物試驗(yàn)的先河。但是，此規(guī)定對(duì)進(jìn)口化妝品并不適用。
2021年，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《化妝品注冊(cè)備案資料管理規(guī)定》（“《化妝品管理規(guī)定》”）允許有條件地豁免進(jìn)口普通化妝品進(jìn)行動(dòng)物測(cè)試。根據(jù)該等規(guī)定，進(jìn)口普通化妝品（指染發(fā)、燙發(fā)、祛斑美白、防曬、防脫發(fā)或宣稱新功效以外的化妝品3）滿足如下三個(gè)條件的，可免于提交該產(chǎn)品的毒理學(xué)試驗(yàn)報(bào)告：（1）生產(chǎn)企業(yè)已取得所在國(guó)（地區(qū)）主管部門出具的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系相關(guān)資質(zhì)認(rèn)證/GMP認(rèn)證，（2）產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果能夠充分確認(rèn)產(chǎn)品安全性的，且（3）產(chǎn)品屬于三“非”，即非嬰幼兒和兒童產(chǎn)品、未使用監(jiān)測(cè)期內(nèi)新原料的產(chǎn)品和企業(yè)非重點(diǎn)監(jiān)管對(duì)象。4至此，對(duì)于普通化妝品，無論國(guó)產(chǎn)還是進(jìn)口，均可享受到附條件豁免動(dòng)物試驗(yàn)。相比普通化妝品，特殊化妝品通常具有一些特殊功效（如防曬、防脫發(fā)等），對(duì)人體的侵入性更強(qiáng)，可能對(duì)人體健康造成傷害的可能性也更大，因此從安全性角度考慮，暫未被納入豁免動(dòng)物試驗(yàn)的范疇。
對(duì)于無法豁免動(dòng)物試驗(yàn)的，在開展動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，也應(yīng)遵守相關(guān)要求。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)委發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 福利倫理審查指南》（GB/T -2018）、《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 福利通則》（GB/T -2022）和《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通用要求》（GB/T -2018）規(guī)定了普遍適用于動(dòng)物試驗(yàn)的一些原則和規(guī)范性要求，如：應(yīng)遵守實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利原則，并且在開展動(dòng)物試驗(yàn)之前，應(yīng)通過動(dòng)物福利委員會(huì)的倫理審查等規(guī)范性要求；并應(yīng)遵守其他相關(guān)規(guī)范性要求（涉及實(shí)驗(yàn)室管理、實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量、基本技術(shù)操作、試驗(yàn)記錄與歸檔等）。其中，關(guān)于動(dòng)物倫理審查，根據(jù)《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 福利倫理審查指南》（GB/T -2018），動(dòng)物倫理審查委員會(huì)由本級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主管機(jī)構(gòu)或從業(yè)單位負(fù)責(zé)組建和人員聘任，至少應(yīng)由試驗(yàn)動(dòng)物專家、醫(yī)師、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理人員、使用動(dòng)物的科研人員、公眾代表等不同方面的人員組成，且來自同一分支機(jī)構(gòu)的委員不得超過3人。倫理委員會(huì)每半年應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物從業(yè)單位的管理規(guī)范和執(zhí)行情況進(jìn)行檢查。目前，全國(guó)很多高校及科研院所均設(shè)立了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用和管理委員會(huì)及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利倫理審查制度。
4. 中國(guó)藥品監(jiān)管中對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的要求
美國(guó)于2022年12月下旬批準(zhǔn)了《FDA Modernization Act 2.0》，允許美國(guó)FDA不再強(qiáng)制要求臨床前研究必須使用動(dòng)物試驗(yàn)，而可接受使用動(dòng)物試驗(yàn)的某些替代方案（如細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、器官芯片和微生理系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)模型、其他非人類或人類生物學(xué)基礎(chǔ)測(cè)試方法，如生物打印等）來證明藥物的安全性和有效性5。該法案確認(rèn)了新技術(shù)對(duì)于傳統(tǒng)臨床前研究方法的補(bǔ)充替代作用，對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的未來走向影響深遠(yuǎn)。
我國(guó)目前尚未有類似規(guī)定。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》第十條，申請(qǐng)人在申請(qǐng)藥品上市注冊(cè)前，應(yīng)當(dāng)完成藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究工作，并且藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證的機(jī)構(gòu)開展，并遵守藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范。藥物毒理學(xué)研究報(bào)告通常需要開展動(dòng)物試驗(yàn)來取得。
盡管中國(guó)在藥物研發(fā)中尚未動(dòng)物試驗(yàn)的替代性規(guī)定，但對(duì)于藥物動(dòng)物試驗(yàn)仍有一系列規(guī)范性要求。除了前文第3點(diǎn)化妝品動(dòng)物試驗(yàn)要求中提到的通用性要求外，國(guó)家藥監(jiān)局于2017年發(fā)布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（“藥物GLP規(guī)范”）中還對(duì)藥物動(dòng)物試驗(yàn)提出了一系列具體要求，包括但不限于：重申動(dòng)物試驗(yàn)方案實(shí)施前應(yīng)獲得動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；要求實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在首次給予受試物、對(duì)照品前，應(yīng)當(dāng)有足夠的時(shí)間適應(yīng)試驗(yàn)環(huán)境；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼料、墊料和飲水應(yīng)當(dāng)定期檢驗(yàn)，確保其符合營(yíng)養(yǎng)或者污染控制標(biāo)準(zhǔn)；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所處的環(huán)境及相關(guān)用具應(yīng)當(dāng)定期清潔、消毒以保持衛(wèi)生動(dòng)物設(shè)施的條件應(yīng)當(dāng)與所使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級(jí)別相符，其布局應(yīng)當(dāng)合理，避免實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、受試物、廢棄物等之間發(fā)生相互污染等等。
5. 中國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管中對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的要求
醫(yī)療器械的注冊(cè)申報(bào)資料通常包括產(chǎn)品技術(shù)要求、證明產(chǎn)品安全性和有效性的資料和臨床試驗(yàn)研究資料（適用時(shí)）。其中，證明產(chǎn)品安全性和有效性的重要手段之一就是臨床前動(dòng)物試驗(yàn)研究。2016年版的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確要求臨床試驗(yàn)前，申辦者應(yīng)當(dāng)完成動(dòng)物試驗(yàn)以及風(fēng)險(xiǎn)等6。2022年修訂版的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》已經(jīng)刪除該等要求，給予企業(yè)更多的自。不過，該等規(guī)定并未明確哪些產(chǎn)品需要開展動(dòng)物試驗(yàn)，給實(shí)操帶來一定的不確定性。
2019年，國(guó)家藥監(jiān)局頒布《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2019年版）》（“《決策原則》”）。《決策原則》明確，并非所有醫(yī)療器械產(chǎn)品都需要開展動(dòng)物試驗(yàn)，并對(duì)如何決策是否有必要進(jìn)行臨床前動(dòng)物試驗(yàn)研究給出了指導(dǎo)性建議。根據(jù)《決策原則》，在醫(yī)療器械設(shè)計(jì)階段，決定是否開展動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，建議考慮的主要原則是動(dòng)物福利倫理原則（即3R原則）及風(fēng)險(xiǎn)管理原則。從動(dòng)物福利倫理原則角度，如果申請(qǐng)人有充分證據(jù)證明可利用已有的信息獲取產(chǎn)品安全性、有效性和可行性的相關(guān)證據(jù)，如可利用已有的同類產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)或通過與市售同類產(chǎn)品進(jìn)行性能比對(duì)等方式驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性、有效性和可行性，則可免于動(dòng)物試驗(yàn)；而從風(fēng)險(xiǎn)管理原則的角度，只有當(dāng)申請(qǐng)人通過前期研究（如實(shí)驗(yàn)室研究等）無法對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的控制措施有效性進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，才考慮通過動(dòng)物試驗(yàn)開展進(jìn)一步驗(yàn)證7。《決策原則》還列出了適合開展動(dòng)物試驗(yàn)的產(chǎn)品示例（比如超聲軟組織切割止血系統(tǒng)、可吸收吻合釘、植入式心臟起搏器、人工心臟瓣膜等，多為高風(fēng)險(xiǎn)或植入類產(chǎn)品）。當(dāng)然，該等產(chǎn)品并非一定需要做動(dòng)物試驗(yàn)，只是相對(duì)其他未列出的產(chǎn)品而言，其需要開展動(dòng)物試驗(yàn)的可能性通常更高。2021年，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)《決策原則》進(jìn)行了修訂，但對(duì)于開展動(dòng)物試驗(yàn)的決策指導(dǎo)沒有變化。
對(duì)于需要開展動(dòng)物試驗(yàn)的醫(yī)療器械研發(fā)活動(dòng)，除了前文第3點(diǎn)化妝品動(dòng)物試驗(yàn)要求中提到的通用性要求外，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證（2021年修訂版）》也重申了研究方案實(shí)施前需經(jīng)過動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；在此基礎(chǔ)上，提出科學(xué)方案設(shè)計(jì)（Design）和有效運(yùn)行質(zhì)量管理體系（Quality）（“DQ原則”）的原則性要求，并就DQ原則的實(shí)施提出了一些具體化的要求和建議。3R+DQ原則是避免過度開展動(dòng)物試驗(yàn)，獲取科學(xué)、合理、客觀、可信動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)和證據(jù)的原則保障。
6. 總結(jié)
中國(guó)藥監(jiān)部門對(duì)于動(dòng)物試驗(yàn)的立法和實(shí)踐整體上與國(guó)際趨勢(shì)接軌，在藥品、醫(yī)療器械、化妝品行業(yè)的豁免動(dòng)物試驗(yàn)范圍以及動(dòng)物試驗(yàn)所應(yīng)遵守的原則和規(guī)范也保持動(dòng)態(tài)調(diào)整。隨著科技的不斷進(jìn)步，動(dòng)物試驗(yàn)的替代測(cè)試/研究方法（比如類器官、計(jì)算機(jī)模型等）不斷出現(xiàn)并得到有效認(rèn)證，我們期待藥監(jiān)部門能夠繼續(xù)平衡風(fēng)險(xiǎn)、收益和倫理考量，繼續(xù)推進(jìn)減少、替代和規(guī)范動(dòng)物試驗(yàn)的立法，善待動(dòng)物，維護(hù)動(dòng)物福利。
1.參考國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《化妝品安全技術(shù)規(guī)范（2015年版）》第六章（毒理學(xué)試驗(yàn)方法）。
2.在《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》之后的“普通化妝品”概念類似，但不完全相同。
3.《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》第十六條。
4.參考《化妝品注冊(cè)備案資料管理規(guī)定》第三十三條。
5.信息來源自《Science》官網(wǎng)報(bào)道：
6.2016年版《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第七條：臨床試驗(yàn)前，申辦者應(yīng)當(dāng)完成試驗(yàn)用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)（結(jié)構(gòu)組成、工作原理和作用機(jī)理、預(yù)期用途以及適用范圍、適用的技術(shù)要求）和質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)以及風(fēng)險(xiǎn)等，且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果包括自檢報(bào)告和具有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的一年內(nèi)的產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)合格報(bào)告。
7.參考《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2019年版）》第二部分（基本決策原則），內(nèi)容同2021年修訂版。
本站文章均來自網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請(qǐng)投稿至郵箱：dxsen@qq.com
